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=== Rôle de l'hyperuricémie et du syndrome métabolique === Il est établi que l’HTA est plus fréquente chez des sujets obèses, présentant un syndrome métabolique et/ou une hyperuricémie 92. Le rôle physiopathologique de ces facteurs métaboliques dans la genèse de l’HTA et des lésions de NAS est actuellement l’objet d’un intérêt clinique grandissant. Après la découverte du rôle de l’acide urique dans l’arthrite microcristalline goutteuse au début du XIXe siècle, il a été proposé que l’hyperuricémie participe à la pathogenèse de nombreuses maladies cardiovasculaires dont l’HTA et l’artériolosclérose. En effet, l’histoire naturelle des patients atteints de goutte montrait alors que 25 à 50 % d’entre eux étaient hypertendus et 75 % obèses, alors que 90 % développaient une cardiopathie et 25 % une maladie rénale. Au cours des dernières années, plusieurs équipes ont observé que des rongeurs soumis expérimentalement à une hyperuricémie contractent une HTA et des lésions des artérioles pré glomérulaires qui s’accompagnent d’une réduction du flux sanguin rénal. Dans un travail de Sanchez-Lozada et al chez le rat « Sprague-Dawley », des modifications morphologiques et hémodynamiques de la microcirculation rénale secondaires à l’hyperuricémie étaient prévenues par l’allopurinol 94. Les auteurs proposent que la maladie vasculaire provoquée par l’hyperuricémie se déroule en deux phases. Dans la première phase, le rôle d’une réduction du NO et d’une activation du Système Rénine Angiotensine Aldostérone (SRAA) seraient prédominants.
Sources : fr.wikipedia.org
Secondairement, l’acide urique serait l’acteur principal de la pérennisation de l’atteinte artériolaire, par une stimulation de la prolifération des CML. L’ensemble des altérations morphologiques vasculaires induites apparaissent indépendamment du niveau de pression artérielle, soulignant le rôle initiateur possible de l’acide urique dans la physiopathologie de ces lésions, voisines de celles observées chez l’homme au cours de la NAS. Les interactions entre l’acide urique et les paramètres du syndrome métabolique sont complexes. Ainsi, une diminution pharmacologique de l’uricémie entraîne une réduction de l’hyperinsulinisme, de l’hypertriglycéridémie et de la prise de poids de rats présentant un syndrome métabolique expérimental 93. Kincaid-Smith et al ont récemment observé qu’une glomérulosclérose segmentaire était présente chez des patients obèses, indépendamment de la pression artérielle et des lésions vasculaires. Ils concluent leur travail en émettant l’hypothèse que l’obésité et l’insulinorésistance jouent un rôle important dans la physiopathologie de l’insuffisance rénale chronique rapportée à l’HTA 95. Des études cliniques plus larges permettront vraisemblablement de mieux appréhender la contribution du syndrome métabolique et de l’hyperuricémie dans la genèse des lésions vasculaires et glomérulaires de la NAS.
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=== Rôle d'une prédisposition héréditaire la NAS === Il serait simpliste et probablement faux de séparer les facteurs précédemment évoqués de la liste des déterminants héréditaires de la NAS. De nombreuses autres pistes concernant des gènes potentiellement impliqués dans la genèse de la NAS sont explorées et mériteraient d’être évoquées, mais dépassent le cadre de ce travail. La constatation de NAS de sévérité et de caractéristiques morphologiques variables entre deux populations américaines d’origine ethnique différente souligne l’importance du patrimoine génétique dans l’expression de cette maladie. Il existe ainsi des différences importantes entre la NAS du caucasien et celle du sujet noir américain, plus fréquente et dans laquelle le rôle pathogène de la pression artérielle est mieux établi. Cette distinction est très probablement multifactorielle. La littérature fait état de nombreux gènes candidats, dont les implications dans la physiologie vasculaire, la genèse de l’HTA, l’inflammation rénale ou encore la production de matrice extracellulaire incitent à penser qu’ils puissent être l’objet de polymorphismes conférant une prédisposition au développement des lésions de NAS. Ainsi, des corrélations entre des polymorphismes spécifiques de l’angioconvertase, l’angiotensinogène et le récepteur de type 1 de l’angiotensine II ont été établis avec plusieurs pathologies cardio-vasculaires, dont l’HTA. Les mutations du gène codant l’angiotensinogène sont plus fréquentes dans la population hypertendue américaine d’origine africaine, comparée aux sujets caucasiens.
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La présence de l’allèle D du gène de l’angioconvertase, associée à une activité accrue du SRAA, est également corrélée au diagnostic histologique de NAS dans une étude réalisée chez des sujets caucasiens. Chez des patients hypertendus ayant un diagnostic clinique de NAS avec insuffisance rénale chronique, on retrouve de même une prévalence plus élevée du génotype DD comparé au génotype II, par rapport aux sujets contrôles dont la NAS ne s’accompagnait pas d’insuffisance rénale. Le SRAA, de par ses implications majeures dans la physiopathologie de l’HTA systémique et la régulation locale du tonus vasomoteur rénal, de l’inflammation et de la production de cytokines profibrosantes, constitue une cible de choix pour la réalisation de ces études de cohorte. Il existe de nombreux autres gènes pour lesquels on peut émettre l’hypothèse un rôle dans la prédisposition héréditaire à la NAS. Parmi ceux-ci, on trouve en particulier des régulateurs de la fonction des cellules endothéliales et musculaires lisses (endothelial NO synthase eNOS, asymmetric dimethylarginine ADMA, ET-1), des médiateurs du stress oxydant et de la réponse à l’hypoxie (NADPH oxydase, hypoxia inducible factor HIF-1a), des gènes clés de la réponse inflammatoire tissulaire (monocyte chemoattractant protein MCP-1, interleukine IL-6, tumor necrosis factor TNF-a) ou de la genèse de la fibrose vasculaire et parenchymateuse rénale (transforming growth factor TGF-b, platelet derived growth factor PDGF-B, plasminogen activator inhibitor PAI-1).
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